亜鉛キレート薬

背　　　　景

当社の共同研究者である大阪大学医学部長・平野俊夫教授（IL-6の発見により、2009年、本邦で初めてクラフォード賞を受賞）は、「抗原刺激を受けた肥満細胞の細胞質中では亜鉛濃度が上昇する」ことを発見し、この現象を亜鉛波と命名しました。
　さらに、亜鉛が脱顆粒及びPKCの活性化を介したサイトカイン産生に重要な役割を担っていることを見出しました。即ち、亜鉛は即時型アレルギー反応（EPR）及び遅発型アレルギー反応（LPR）に関与している可能性が示されました。当社では、新規アレルギー治療薬として、亜鉛をターゲットとした亜鉛キレート剤IPZ-010を合成し、種々の動物モデルを用いて評価を実施しました（特許出願済み）。

亜鉛キレートによる医薬品開発の論理的妥当性

亜鉛は必須金属のひとつですが、細胞内及び血中においてその多くは蛋白質と結合し、生体内でフリー体はほとんど存在しません。生体内のほとんどの蛋白質の亜鉛に対する解離定数が10^-8M以下といわれているのに対し、IPZ-010の亜鉛に対する解離定数は10^-6Mであることから、IPZ-010は亜鉛のホメオスタシスに影響を与えないと考えられます。実際、亜鉛キレート作用を示す化合物の一部はアルツハイマー治療薬（経口剤）として開発が進められていますが、重篤な副作用は報告されていません。すなわち、亜鉛キレート剤は、免疫抑制剤との差異化が可能な外用剤のみならず、経口剤での開発も、有効性・安全性の観点から十分可能であると考えられます。

IPZ-010の特徴

１）種々のアレルギー反応を抑制
　　・EPR：肥満細胞からの脱顆粒阻害
　　・LPR：肥満細胞からのサイトカイン産生阻害
　　・第3相アレルギー反応（疾患の慢性化に関与）：好塩基球からの脱顆粒阻害
　　・神経因性炎症：脊髄後根神経節からのサブスタンスPの遊離阻害
２）アンテドラッグをデザイン
　アレルギー疾患は外界と接する局所で発症するため、全身暴露を回避することを目的に、患部で薬効を発揮した後、生体内で迅速に分解されるようにデザインしました。リード化合物最適化の過程を経て、非臨床試験候補化合物としてIPZ-010を選定しました。